一項(xiàng)數(shù)據(jù)表明，在所有進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗癌藥中，高達(dá)97%的藥物最終會(huì)在臨床試驗(yàn)里遭遇滑鐵盧。分析下來(lái)，其原因無(wú)外乎是嚴(yán)重的副作用，或是缺乏實(shí)際療效。如果說(shuō)有少數(shù)一些藥物會(huì)遇到這樣的問(wèn)題，或許還能理解。但如此高的比例，則讓人難以解釋。

最近，來(lái)自知名的冷泉港實(shí)驗(yàn)室(Cold Spring Harbor Laboratory)的一支團(tuán)隊(duì)找到了潛在的一個(gè)原因：很多抗癌藥物，可能從源頭就設(shè)計(jì)錯(cuò)了……

這個(gè)發(fā)現(xiàn)最初源自一場(chǎng)意外。在篩選抗癌的靶點(diǎn)時(shí)，這支團(tuán)隊(duì)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象。在很多先前發(fā)表的論文里，其他學(xué)者都認(rèn)為一種叫做MELK的蛋白質(zhì)對(duì)于癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有著不可或缺的作用。但經(jīng)過(guò)CRISPR基因編輯后，缺乏MELK的癌細(xì)胞看起來(lái)卻活得好好的……

“讓我們感到非常驚訝的是，這些癌細(xì)胞居然沒(méi)有死，”本研究的通訊作者Jason Sheltzer教授說(shuō)道：“它們看起來(lái)就好像一點(diǎn)都不在乎MELK。”

本研究的通訊作者Jason Sheltzer教授 |冷泉港實(shí)驗(yàn)室

這就很耐人尋味了。要知道，先前的科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出了一種叫做OTS167的藥物，用來(lái)抑制MELK的功能。它已經(jīng)進(jìn)入了2期臨床試驗(yàn)，在真實(shí)的患者中檢驗(yàn)療效了。如果徹底敲除MELK都不會(huì)影響癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，僅僅抑制MELK的功能，又能起到什么效果呢?

別說(shuō)，還真有效果!在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，添加上OTS167，果然能殺死癌細(xì)胞。更有趣的是，在敲除了MELK的癌細(xì)胞里，OTS167同樣擁有強(qiáng)力的抗癌效果。

基于這個(gè)發(fā)現(xiàn)，研究人員們做出了推論：首先，OTS167的確能抑制MELK蛋白。其次，MELK蛋白和癌細(xì)胞的生長(zhǎng)沒(méi)有關(guān)系，缺了它，癌細(xì)胞照樣活得好好好。因此，OTS167一定是通過(guò)其他未知的渠道，起到了抗癌的效果。

那么像OTS167這樣的歪打正著，究竟是一個(gè)罕見(jiàn)的特例，還是一個(gè)更為普遍的現(xiàn)象?為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員們又對(duì)一些作用機(jī)制不甚明確的藥物進(jìn)行了研究。引人深思的是，他們又找到了10個(gè)類似的例子。

本研究又找到了10個(gè)類似的例子|參考資料[1]

“按設(shè)想，這些藥物應(yīng)該能抑制癌細(xì)胞里某些特定蛋白的作用。但實(shí)際上，大部分藥物都沒(méi)有按報(bào)道的方式起作用。” Sheltzer教授點(diǎn)評(píng)道。

要知道，有180多篇論文表明這些藥物應(yīng)該是有效的。而且，已經(jīng)有29項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評(píng)估這些藥物的有效性，接受治療的患者超過(guò)了1000名。如今，這項(xiàng)研究告訴我們，這些藥物就算有效，它起作用的方式也和我們想得不一樣。

一些抗癌藥之所以起作用，可能是歪打正著 |Pixabay

科學(xué)家們指出，究其原因 ，是早期篩選過(guò)程中的“脫靶效應(yīng)”。過(guò)去，人們往往使用RNAi技術(shù)來(lái)評(píng)估某個(gè)特定靶點(diǎn)的重要性。但RNAi技術(shù)存在潛在的脫靶效應(yīng)，往往會(huì)抑制其他蛋白質(zhì)的表達(dá)。也就是說(shuō)，當(dāng)我們覺(jué)得某個(gè)蛋白起到了殺死癌細(xì)胞的作用時(shí)，真正起作用的可能是其他蛋白。

舉例來(lái)說(shuō)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種叫做OTS964的PBK蛋白抑制劑，但后者其實(shí)對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并不重要。后續(xù)的篩選發(fā)現(xiàn)，OTS964還是一個(gè)強(qiáng)力的CDK11抑制劑，這就一下子說(shuō)通了：CDK11是一類與基因轉(zhuǎn)錄和染色體分離等進(jìn)程有關(guān)的蛋白，先前還沒(méi)有任何能夠靶向它的藥物。能夠找到它的抑制劑，真可以說(shuō)是誤打誤撞!

研究人員們用尋找“耐藥突變”的巧妙方法，來(lái)尋找OTS964的真正作用靶點(diǎn) |參考資料[1]

也許有人會(huì)說(shuō)，不管黑貓白貓，能夠抓住老鼠的就是好貓。只要能殺死癌細(xì)胞，管它是不是誤打誤撞呢。對(duì)于這種看法，本研究的作者們表示不以為然——我們應(yīng)當(dāng)做的，是提高藥物成功的機(jī)率。找到真正影響癌細(xì)胞生長(zhǎng)的靶點(diǎn)，才能真正發(fā)揮精準(zhǔn)醫(yī)療的潛力。

“很多癌癥患者用過(guò)的藥物，最終都悲劇性地?zé)o法幫助到這些患者，” Sheltzer教授總結(jié)說(shuō)道：“如果(本研究中的)這些證據(jù)能夠在臨床試驗(yàn)前就得到常規(guī)化的收集，我們就可能更好地分配患者，讓他們得到最有可能造福他們的療法。”

參考資料：

[1] Ann Lin et al。， (2019)， Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials， Science Translational Medicine， DOI： 10.1126/scitranslmed.aaw8412

[2] Many cancer drugs don‘t hit their intended targets： study， Retrieved September 11， 2019， from https：//www.fiercebiotech.com/research/many-cancer-drugs-targets-are-misidentified-study-finds

[3] Cancer drugs don‘t always work as intended， researchers warn， Retrieved September 11， 2019， from https：//www.prnewswire.com/news-releases/many-cancer-drugs-may-not-work-as-thought-cshl-scientists-warn-300913114.html