作為治療癌癥的一種重要方式，化療已經(jīng)應(yīng)用了幾十年， 時(shí)至今日，化療依然是治療癌癥的重要手段?；熕幬镒仙即紴楹慰梢詺⑺腊┘?xì)胞?化療過后病人為什么都會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)現(xiàn)象?秘密都在于細(xì)胞內(nèi)一種重要的結(jié)構(gòu)—微管。

Part.1

微管是什么?

類似于人體中具有骨骼系統(tǒng)，在大部分高等動(dòng)物細(xì)胞中分布著很多由蛋白纖維交織而成的立體網(wǎng)絡(luò)體系，這些被稱作細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)在維持細(xì)胞形態(tài)，保持細(xì)胞正常功能方面都具有重要意義。細(xì)胞內(nèi)含有大量的骨架蛋白，其中很重要的一種就是微管。別看微管的名字里有個(gè)微小的“微”字，但它的功能和作用可一點(diǎn)也不微小，反而存在感極強(qiáng)!

微管不僅提供張力維持細(xì)胞形態(tài)，而且通過自身在細(xì)胞中不斷地生長(zhǎng)和收縮，以此為動(dòng)力推拉細(xì)胞內(nèi)各處的物質(zhì)到其應(yīng)有的位置，包括分裂細(xì)胞中染色體，這對(duì)細(xì)胞的存活和發(fā)揮正常功能具有不可或缺的作用。

細(xì)胞內(nèi)部有大量的微管

Part.2

微管之于細(xì)胞，類似于交通運(yùn)輸軌道之于人類

就像交通軌道之于我們?nèi)祟惿鐣?huì)一樣，微管是細(xì)胞內(nèi)的交通運(yùn)輸軌道。在高等細(xì)胞內(nèi)，微管可以運(yùn)送各種細(xì)胞器或者運(yùn)送含有各種物質(zhì)的囊泡到它們應(yīng)有位置，分裂的細(xì)胞通過中心體發(fā)射的星型微管的牽拉作用將母細(xì)胞復(fù)制好的雙份遺傳物質(zhì)平均分給子代細(xì)胞。

微管運(yùn)送囊泡和細(xì)胞器示意圖

微管如此神奇的功能是怎么實(shí)現(xiàn)的呢?秘密就在于與微管相關(guān)的馬達(dá)蛋白上。

馬達(dá)蛋白可以利用ATP水解產(chǎn)生能量驅(qū)動(dòng)自身，沿著微管或其他細(xì)胞骨架運(yùn)動(dòng)，從而運(yùn)輸貨物。就像一個(gè)挑貨的挑夫，肩上扛著要挑的貨物，吃著“饅頭”ATP，沿著“小路”微管蛋白，一步步把貨物運(yùn)送到目的地。馬達(dá)蛋白有三個(gè)不同的家族，與微管相關(guān)的有驅(qū)動(dòng)蛋白家族(kinesin)和動(dòng)力蛋白(dynein)家族。兩個(gè)家族的不同之處在于兩者運(yùn)送“貨物”的方向不一樣，驅(qū)動(dòng)蛋白負(fù)責(zé)把貨物從微管的負(fù)極運(yùn)送到正極，而馬達(dá)蛋白負(fù)責(zé)把貨物由微管的正極運(yùn)送到負(fù)極。

馬達(dá)蛋白沿著微管運(yùn)送“貨物”

在分裂的細(xì)胞中，負(fù)責(zé)微管發(fā)生的中心體首先發(fā)生復(fù)制，復(fù)制好的中心體以相反的方向移向細(xì)胞的兩端，同時(shí)發(fā)射出星型的微管結(jié)構(gòu)形成紡錘體，這些微管可以一部分連接到復(fù)制好的染色體上，一部分互相重疊，通過快速的合成和解聚提供牽拉力，并且借助于馬達(dá)蛋白提供的動(dòng)力，將兩份染色體拉向細(xì)胞的兩端。最后階段細(xì)胞從中間斷裂，一個(gè)細(xì)胞便成功分裂為了兩個(gè)細(xì)胞。

分裂細(xì)胞中星型紡錘體將染色體拉向兩極

這也是化療藥物紫杉醇能夠殺死癌細(xì)胞的原因。癌細(xì)胞與人體正常細(xì)胞相比重要的特征是不受控制地快速分裂和生長(zhǎng)，因此，通過破壞癌細(xì)胞的微管結(jié)構(gòu)，就能影響癌細(xì)胞的分裂，從而有效地殺死癌細(xì)胞。

但是，人體也有一些正常的細(xì)胞因其功能特性需要維持快速分裂的狀態(tài)，比如毛囊細(xì)胞，因此化療藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死毛囊細(xì)胞，這也是為什么通過化療的病人，在化療后會(huì)發(fā)生脫發(fā)。

Part.3

細(xì)胞中的交通運(yùn)輸軌道——微管長(zhǎng)啥樣?

微管能夠在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮重要功能的基礎(chǔ)在于其管狀結(jié)構(gòu)。微管是由微管蛋白組成的不分支的中空小管，內(nèi)徑為14-15nm，外徑為22-25nm。α微管蛋白和β微管蛋白是構(gòu)成微管的主要蛋白，α和β微管蛋白形成的異源二聚體是構(gòu)成微管的基本單位。α/β以二聚體形式首尾相連構(gòu)成原纖維，原纖維橫向連接閉合形成管狀結(jié)構(gòu)。簡(jiǎn)單可以理解為α/β蛋白先串成類似于糖葫蘆似的結(jié)構(gòu)，然后13根類似的糖葫蘆結(jié)構(gòu)橫向連接形成一個(gè)閉合的管狀結(jié)構(gòu)，所以從橫斷面上看，微管是由13根原纖維呈縱向平行排列而成的小管。

由α/β異二聚體微管蛋白構(gòu)成的微管 　　(圖片來源：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞與組織中心網(wǎng)絡(luò)教育信息化平臺(tái))

類似于交通運(yùn)輸軌道有多種，例如地鐵軌道、高鐵軌道、火車軌道等，微管結(jié)構(gòu)和功能也很多樣。

高等動(dòng)物的細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞表面的纖毛、神經(jīng)的軸突以及細(xì)菌的鞭毛中都有微管結(jié)構(gòu)且具有不同的形式。細(xì)胞質(zhì)中的微管是高度動(dòng)態(tài)的，以13根原纖維組成的單管的形式存在，纖毛和鞭毛中的微管為穩(wěn)定的形式，由13根原纖維構(gòu)成的A管和20根原纖維構(gòu)成的B管形成的二聯(lián)管構(gòu)成;而纖毛和鞭毛生發(fā)中心基體中的微管以13根原纖維構(gòu)成的A管和10根原纖維構(gòu)成的B管和C管構(gòu)成的三聯(lián)管形式存在。

不同類型的微管示意圖

就像電池一樣，不同的兩端性質(zhì)并不一樣。微管的兩端也具有不同的性質(zhì)，因此微管是具有極性的。簡(jiǎn)單來講，微管最外端為β球蛋白的為正極，生長(zhǎng)速度快;最外端為α球蛋白的為負(fù)極，生長(zhǎng)速度慢。動(dòng)態(tài)微管可以根據(jù)功能的需要在不斷的增長(zhǎng)(聚合)和縮短(解聚)之間變化，聚合和解聚所需要的能量，則由細(xì)胞內(nèi)的能量貨幣GTP通過不斷地結(jié)合或水解來提供。

微管的穩(wěn)定性由游離的微管蛋白濃度和GTP水解為GDP的速度決定。當(dāng)結(jié)合GTP的微管蛋白分子添加到微管末端的速度大于GTP水解為GDP的速度時(shí)，就會(huì)在正極形成GTP帽子結(jié)構(gòu)，具有該特征的微管為處于延長(zhǎng)期的微管。當(dāng)GTP的微管蛋白聚合速度小于GTP的水解速度，GTP帽子結(jié)構(gòu)迅速縮短，微管結(jié)構(gòu)即變得非常不穩(wěn)定，迅速脫落而是導(dǎo)致微管縮短(圖5)。

微管的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)于細(xì)胞的正常生命活動(dòng)至關(guān)重要，抗癌藥物紫杉醇可以通過結(jié)合到α/β異二聚體蛋白上降低裝配所需要的微管蛋白的濃度，促進(jìn)微管的裝配并且使微管異常穩(wěn)定，破壞了微管正常的動(dòng)態(tài)平衡從而對(duì)細(xì)胞造成致命傷害;秋水仙素和長(zhǎng)春花堿等藥物可以結(jié)合到裝配好的微管上防止其他微管蛋白繼續(xù)添加，也破壞了微管的正常動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。

增長(zhǎng)的微管和縮短的微管示意圖

Part.4

細(xì)胞中的交通運(yùn)輸軌道，微管是如何搭建起來的?

在細(xì)胞中具有一個(gè)特殊的區(qū)域被稱為微管組織中心，位于細(xì)胞中央，也被稱為中心體，是細(xì)胞中微管進(jìn)行組裝的區(qū)域。

大部分傳統(tǒng)研究表明，所有的微管組織中心都具有γ微管球蛋白，這種球蛋白含量很低，可聚合成環(huán)狀復(fù)合物，是微管形成的起始模板。只有γ球蛋白核化之后，微管的重要成分α/β球蛋白才可以添加上去。

γ微管蛋白成核作用示意圖

然而，這樣的話就存在一個(gè)問題，在分裂的細(xì)胞中，微管組織中心——中心體通過自身復(fù)制并形成紡錘體將染色體牽引并精確地分配到子代細(xì)胞中，然而在非分裂的或者某些特定植物或某些發(fā)育過程中，中心體是缺失的或者不活躍的。人們一直存在這樣的疑惑，在沒有中心體的細(xì)胞中，微管是怎么組裝的呢?

近日，美國(guó)佛羅里達(dá)州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Timonthy.L.Megraw教授和鄭燚明博士團(tuán)隊(duì)通過果蠅的幼蟲脂肪體細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了一種可能的無中心體的微管組裝方式，研究成果發(fā)表在國(guó)際著名學(xué)術(shù)刊物《Nature cell biology》上。

這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，微管可組裝于細(xì)胞核周圍并向外輻射，此外，傳統(tǒng)意義上認(rèn)為必須的γ微管成核蛋白在這種組裝方式中也是非必要的。作者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Msp300和Shot蛋白可以將微管錨定于細(xì)胞核周，通過募集微管負(fù)極蛋白Patronin和Ninein協(xié)調(diào)作用繼而募集微管聚合蛋白Msps，最后促進(jìn)微管從核周向外延伸輻射，這對(duì)維持細(xì)胞核的正確定位和囊泡的逆向運(yùn)輸有著關(guān)鍵作用。

Part.5

后記

距1992年紫杉醇第一次被批準(zhǔn)用于癌癥的治療已有20多年，時(shí)至今日，依然有大量的改良型紫杉醇藥物分子在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這與現(xiàn)代科學(xué)的進(jìn)步和技術(shù)的不斷更新，我們對(duì)于細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和各種機(jī)理的理解越來越深有著不可分割的關(guān)系。相信未來，會(huì)有更多的關(guān)于生命體微觀的秘密會(huì)被發(fā)現(xiàn)，也會(huì)有更多更好的藥物被開發(fā)出來而造福于人類。