一例與“柏林病人”(全世界唯一被治愈的艾滋病患者)相似的案例出現(xiàn)在北京?；颊吲c“柏林病人”同患血液腫瘤兼艾滋病，治療方案同是造血干細胞移植;不同的是，前者通過基因編輯的方法獲得CCR5基因突變的造血干細胞，而后者的突變天然擁有。

9月12日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了我國學(xué)者這項“以基因編輯技術(shù)之長，補‘柏林病人’之短”的探索——北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁教授、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院吳昊教授等團隊合作，利用基因編輯手段在人體造血干細胞中失活CCR5基因，并將編輯后的干細胞移植到HIV(艾滋病病毒)感染合并急性淋巴細胞白血病患者體內(nèi)產(chǎn)生效果，這在世界上尚屬首次。

基因編輯的造血干細胞能夠在患者體內(nèi)存活并從“少數(shù)外來者”繁衍為“絕對多數(shù)的原住民”，是治愈艾滋病的關(guān)鍵。

“這項研究成果是第一步，它證明了基因編輯后的造血干細胞在人體中是安全的，并且能夠存活下來，甚至有可能‘逆境繁衍’。”北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授鄧宏魁對科技日報記者說，研究團隊后續(xù)將繼續(xù)提高基因編輯效率，調(diào)整治療方案，以達到治愈的目標(biāo)。

“經(jīng)過基因編輯的T細胞體現(xiàn)了更強的抗敵能力”

“研究之初，我們最擔(dān)心它們能不能活下來。”鄧宏魁說的它們，指的是進行了基因編輯的干細胞。鄧宏魁解釋，干細胞進入新環(huán)境其實很脆弱，患者進行了清髓，如果基因編輯后的干細胞難以在體內(nèi)存活，那么患者的生命會有危險。

因此，保險的方法是“兼有”，同時輸入編輯的細胞和未經(jīng)編輯的細胞。

但保險的方法往往不是最有效的方法。陪伴進入的未編輯細胞可能阻礙編輯細胞發(fā)揮最大效能，例如產(chǎn)生競爭，“由于干細胞競爭性定植的原因，體內(nèi)檢查到的基因編輯效率會相應(yīng)下降。”鄧宏魁說。

未編輯細胞還有可能成為“豬隊友”，助長病毒攻勢。清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心主任張林琦在接受媒體采訪時點評道：抗艾滋病用藥暫停期間病毒反彈，有可能是因為未經(jīng)基因的CD4+T細胞(干細胞分化而來)為病毒的復(fù)制和反彈提供了場所。

這是一個艱難的選擇。最終，為了最大程度上保證患者利益、臨床安全，團隊選擇了最保險的方案，確保白血病治療。

最終的結(jié)果令研究團隊欣慰，在一同面臨勁敵HIV時，經(jīng)過基因編輯的T細胞體現(xiàn)了更強的抗敵能力，在T細胞總數(shù)量占比上從2.96%增加到4.39%，相當(dāng)于提高了1.5倍。

使用8種“剪刀”，提效率、防脫靶

CRISPR基因編輯技術(shù)的編輯效率和脫靶效應(yīng)，一直羈絆它邁向臨床。為了使其滿足臨床要求，鄧宏魁和團隊打出一套“組合拳”。

“造血干細胞多處于‘靜息態(tài)’，本身是很難處理的，對于其他干細胞適用的基因編輯手段，對它可能不管用。”鄧宏魁說，“例如基因槍‘打靶’的方法，即便將編輯的‘剪刀’放進去了，可整個細胞不活躍，也不會帶動‘剪刀’編輯。”

在先期建立經(jīng)試驗動物驗證的技術(shù)體系基礎(chǔ)上，鄧宏魁團隊摸索多種條件，建立能進行基因編輯的造血干細胞的預(yù)處理培養(yǎng)方法，不僅讓它“動起來”，還不破壞它的干性、穩(wěn)態(tài)、生存能力等。

團隊嘗試了8種導(dǎo)入“剪刀”的轉(zhuǎn)染方法，采用縮短編輯時間、引入配對的向?qū)NA策略等，探索提高編輯效率、降低脫靶效率的方法。

在真正的患者體內(nèi)，這些技術(shù)方案經(jīng)受住了考驗。鄧宏魁表示，研究結(jié)果給出了答案：基因編輯在持續(xù)性、脫靶性、有效性方面可以接受臨床檢驗。

外媒評價道：“這一研究暗示基因編輯技術(shù)似乎有能力進行安全、有效、精確的DNA改變。”

未來一次治療有望獲得持久性療效

“在停藥4周后，患者體內(nèi)的HIV量出現(xiàn)了反彈。”鄧宏魁說，盡管基因編輯效率是17.8%，但由于與未編輯細胞同時輸注，體內(nèi)的編輯細胞占比徘徊在5%—8%。

與“柏林病人”使用的天然CCR5突變100%的干細胞相比，5%—8%顯得有些勢單力薄，無論是輸入策略還是基因編輯效率，都是未來需要調(diào)整和努力的方向。

“未來可以考慮單純移植經(jīng)過編輯的干細胞，從而提高編輯后的干細胞的植入。”鄧宏魁說，此次研究驗證了安全性、可行性，但仍需大幅提高基因編輯的效率，以提高有效性。

鄧宏魁對編輯效率提高的工作表示樂觀：近幾年基因編輯技術(shù)不斷發(fā)展，相信很快就會有安全且更高效率的基因編輯技術(shù)體系被開發(fā)出來?，F(xiàn)有方法的優(yōu)化也會多方面提高效率。未來，當(dāng)基因編輯后的造血干細胞能夠產(chǎn)生足夠多的帶有突變的T細胞抵御HIV時，通過一次治療便可獲得持久性療效。

值得一提的是，雖然和基因編輯嬰兒事件基于相同的治療原理，即基于CCR5這一靶點，用來預(yù)防HIV同T細胞結(jié)合，進而阻止HIV對人體免疫系統(tǒng)的破壞，但此次研究是治療性臨床試驗，同時該研究在成人身上的體細胞中進行，避免了胚胎基因編輯的倫理爭議。(科技日報北京9月15日電)