酒精對(duì)人體健康的危害早已深入人心，但卻難以被戒除。一個(gè)重要原因在于，飲酒一段時(shí)間后，人們會(huì)形成酒精依賴癥，以致終身無(wú)法擺脫酒精帶來(lái)的危害。最近，一項(xiàng)發(fā)表在《自然》上的研究或許揭示了酒精依賴癥產(chǎn)生的機(jī)制。研究指出，酒精的代謝產(chǎn)物能影響海馬體中神經(jīng)元的表觀遺傳、直接篡改記憶，讓人對(duì)酒精欲罷不能。

撰文 | 石云雷

編輯 | 吳非

酒精依賴癥

根據(jù)WHO的一項(xiàng)調(diào)查，2016年全球有高達(dá)280萬(wàn)人因酒精而死亡，酒精也被列為全球第七大早死及致殘因素。對(duì)于15~49歲的男性，飲酒更是成為首要致死因素。

大量酒精攝入不僅對(duì)胃和肝功能造成嚴(yán)重?fù)p傷，使身體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，還會(huì)對(duì)大腦造成多重危害。短期的大量飲酒直接影響多個(gè)腦區(qū)的功能、刺激炎癥反應(yīng)，阻礙神經(jīng)元間的信息交流和神經(jīng)元的發(fā)育。而長(zhǎng)期大量飲酒會(huì)縮小腦容量，損害大腦的認(rèn)知和記憶功能。

好在，酒精對(duì)認(rèn)知的損傷并非完全不可逆的。如果能成功禁酒，隨著神經(jīng)干細(xì)胞的重新發(fā)育和分化，大部分認(rèn)知功能可以恢復(fù)。但實(shí)際情況并不樂(lè)觀：高達(dá)93%的禁酒者會(huì)在一段時(shí)間后會(huì)重新開(kāi)始酗酒。究其原因主要在于，他們無(wú)法擺脫酒精依賴癥。

酒精依賴癥(Alcohol Use Disorder)，也被稱作酒精使用障礙，是指飲酒一段時(shí)間后，即使遭受酒精帶來(lái)的多種危害，仍然對(duì)酒精產(chǎn)生不受控制的強(qiáng)烈意愿。這種癥狀已被界定為一種精神疾病，全球大概有2.37億男性和4 600萬(wàn)女性患有酒精依賴癥。但酒精依賴癥產(chǎn)生的原因并不清晰，因而一直沒(méi)有有效的治療措施。

本周，賓夕法尼亞大學(xué)發(fā)表在《自然》上的一項(xiàng)研究，首次證實(shí)酒精的代謝產(chǎn)物直接影響大腦海馬體中神經(jīng)元的表觀遺傳。他們認(rèn)為，這可能是酒精依賴癥產(chǎn)生的原因。

酒精能塑造記憶

這項(xiàng)最新研究通過(guò)小鼠試驗(yàn)闡述了酒精如何讓大腦產(chǎn)生依賴。研究指出，飲酒后，一部分酒精隨血液進(jìn)入大腦。酒精在大腦中代謝生成乙酸鹽后，神經(jīng)元中的乙酰輔酶A合成酶2(ACSS2)將乙酸鹽轉(zhuǎn)化成乙?；釉谂cDNA結(jié)合的組蛋白上。并且，組蛋白的乙?；瘯?huì)持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間：研究人員向小鼠注射乙醇后，較高的組蛋白乙?；骄S持了8個(gè)小時(shí)。這期間，組蛋白相應(yīng)區(qū)域的結(jié)構(gòu)變得松散，因而DNA會(huì)暴露出來(lái)，得以進(jìn)行翻譯和表達(dá)。

酒精和乙酸鹽在酶ACSS2的作用下，均能直接導(dǎo)致組蛋白的乙酰化，影響大腦基因的表達(dá)。

由酒精在酶ACSS2作用下導(dǎo)致的組蛋白乙?；?，能促進(jìn)3613個(gè)基因的表達(dá)。這些基因參與多項(xiàng)神經(jīng)系統(tǒng)的任務(wù)，包括神經(jīng)元間的信號(hào)傳遞、學(xué)習(xí)和記憶。這其中，就包含了與飲酒行為相關(guān)的基因，例如與海馬體的神經(jīng)突觸可塑性、使用酒精和上癮相關(guān)的基因Slc17a7。

為了進(jìn)一步明確ACSS2酶的作用，研究人員通過(guò)抑制劑ACSS2i抑制ACSS2酶的活性。這時(shí)，多個(gè)參與行為調(diào)節(jié)和神經(jīng)系統(tǒng)功能的基因表達(dá)受到了抑制。研究人員將ACSS2酶正常表達(dá)和受到抑制的小鼠分別放置在含有鹽水和酒精的區(qū)域、生活4天后，讓小鼠自由選擇活動(dòng)區(qū)域。這時(shí)，正常小鼠明顯偏愛(ài)在酒精區(qū)域活動(dòng)，而ACSS2酶受抑制的小鼠并沒(méi)有這種偏愛(ài)。他們將小鼠的這種行為稱為酒精介導(dǎo)的條件性位置偏愛(ài)(CPP)。換言之，小鼠在受到一定的酒精刺激后，更喜歡有酒精的環(huán)境。

這種偏好的形成，主要?dú)w因于ACSS2酶促進(jìn)了海馬體中和酒精相關(guān)的空間記憶的形成。早在2017年，這支研究團(tuán)隊(duì)就在《自然》雜志發(fā)文指出，ACSS2酶在海馬體中能協(xié)助短期記憶轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期記憶，與空間記憶的形成密切相關(guān);相反，抑制ACSS2酶的活性甚至能永久消除一些記憶。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了由乙酸鹽引起的組蛋白乙?；突虮磉_(dá)，會(huì)誘導(dǎo)和酒精相關(guān)記憶的形成，可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的、和酒精相關(guān)的行為。

經(jīng)過(guò)訓(xùn)練后的正常小鼠，更喜歡待在有酒精的隔間。而ACSS2酶活性受到抑制的小鼠，不會(huì)表現(xiàn)出這種現(xiàn)象。

潛在的治療手段

論文通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)表觀遺傳學(xué)研究所的所長(zhǎng)Shelley Berger表示：“酒精的代謝產(chǎn)物能直接被身體使用，產(chǎn)生的乙?；鶊F(tuán)加在包裹DNA的組蛋白上。這個(gè)研究結(jié)果令我們非常震驚。這項(xiàng)研究第一次顯示了酒精的代謝產(chǎn)物乙酸鹽能直接影響大腦的表觀遺傳。“

ACSS2酶作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，使得它可能成為治療酒精依賴癥的靶點(diǎn)。研究的聯(lián)合作者Philipp Mews說(shuō)：“這項(xiàng)研究確定了酒精代謝和海馬體組蛋白乙酰化的直接聯(lián)系。這可能為酒精依賴癥和其他神經(jīng)精神性障礙，提供全新的治療措施。”

此外，由于乙酸鹽能直接導(dǎo)致大腦中組蛋白的乙?；?，研究人員推測(cè)人體內(nèi)的其他來(lái)源的乙酸鹽，例如由腸道菌群產(chǎn)生、通過(guò)其他食物攝入的，也有可能以類似的方式影響大腦功能，并控制或促進(jìn)一些其他的代謝特征。而這些問(wèn)題，都有待于進(jìn)一步的研究。