北京時(shí)間2月19日消息，演化和自然選擇發(fā)生在脫氧核糖核酸(DNA)水平上，因?yàn)榛蛲蛔兒瓦z傳特征要么保留下來(lái)，要么隨時(shí)間而消失。但是現(xiàn)在，科學(xué)家們認(rèn)為演化也可能發(fā)生在一個(gè)完全不同的尺度上，不是通過(guò)基因，而是通過(guò)附著在基因表面的分子。

這些分子被稱為甲基(methyl group)，它們會(huì)改變DNA的結(jié)構(gòu)，并能開(kāi)啟和關(guān)閉基因。這種改變被稱為“表觀遺傳修飾”，意味著它們出現(xiàn)在基因組的“上面”。包括人類在內(nèi)的許多生物的DNA中都點(diǎn)綴著甲基，但像果蠅和蛔蟲(chóng)這樣的生物在演化過(guò)程中卻丟失了實(shí)現(xiàn)這一過(guò)程的基因。

另一種生物，新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)，一種普遍存在的酵母菌，在大約5000萬(wàn)到1.5億年前的白堊紀(jì)時(shí)期也丟失了甲基化的關(guān)鍵基因。但值得注意的是，以目前的形態(tài)，這種真菌的基因組上仍然具有甲基。根據(jù)1月16日發(fā)表在《細(xì)胞》(Cell)雜志上的一項(xiàng)研究，現(xiàn)在科學(xué)家提出了一個(gè)理論，認(rèn)為新發(fā)現(xiàn)的一種演化模式使新型隱球菌能夠在數(shù)千萬(wàn)年的時(shí)間里一直保留著表觀遺傳編輯記錄。

美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校生物化學(xué)和生物物理學(xué)教授、陳-扎克伯格生物中心(Chan Zuckerberg Biohub)首席研究員Hiten Madhani博士表示，這項(xiàng)研究背后的科學(xué)家并沒(méi)有預(yù)計(jì)能發(fā)現(xiàn)這樣一個(gè)保守得很好的演化秘密。

該研究小組之所以研究新型隱球菌，主要是為了更好地了解這種酵母菌如何導(dǎo)致人類患上真菌性腦膜炎。據(jù)加州大學(xué)舊金山分校的一份聲明稱，這種真菌往往會(huì)感染免疫系統(tǒng)脆弱的人，導(dǎo)致大約20%的艾滋病相關(guān)死亡。Madhani和同事們花了大量的時(shí)間來(lái)挖掘新型隱球菌的遺傳密碼，尋找?guī)椭摻湍溉肭秩祟惣?xì)胞的關(guān)鍵基因。然而，當(dāng)有報(bào)道稱，這種真菌的基因物質(zhì)可被甲基修飾時(shí)，研究小組感到十分驚訝。

Madhani說(shuō)：“當(dāng)我們知道新型隱球菌具有DNA甲基化時(shí)……我覺(jué)得，我們必須了解一下，我們完全不知道會(huì)發(fā)現(xiàn)什么。”

在脊椎動(dòng)物和植物中，細(xì)胞可以在兩種酶的幫助下向DNA中添加甲基。第一種酶是“DNA從頭甲基化酶”(de novo methyltransferase)，能將甲基附著在未修飾的基因上。這種酶在每一條螺旋狀DNA鏈上都加入了相同模式的甲基，形成了對(duì)稱的設(shè)計(jì)。在細(xì)胞分裂過(guò)程中，雙螺旋展開(kāi)，并由匹配的雙鏈構(gòu)建出兩條新的DNA鏈。這時(shí)，“DNA甲基化維持酶”(maintenance methyltransferase)會(huì)突然出現(xiàn)，把所有的甲基從原來(lái)的DNA鏈上復(fù)制到新形成的DNA鏈上。

Madhani和同事們通過(guò)觀察現(xiàn)有的演化樹(shù)來(lái)追溯新型隱球菌的歷史，發(fā)現(xiàn)在白堊紀(jì)時(shí)期，這種酵母的祖先同時(shí)擁有DNA甲基化所需的兩種酶。但是，在演化歷史的某個(gè)位置，新型隱球菌失去了制造DNA從頭甲基化酶所需的基因。沒(méi)有這種酶，有機(jī)體就再也不能向DNA添加新的甲基了，而是只能用DNA甲基化維持酶來(lái)復(fù)制現(xiàn)有的甲基。

從理論上講，即使是單獨(dú)工作，這種維持酶也可以使DNA的甲基化無(wú)限期地存在——如果每次都能產(chǎn)生一個(gè)完美拷貝的話。

研究小組發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上，這種酶在每次細(xì)胞分裂時(shí)都會(huì)出錯(cuò)，并失去甲基的蹤跡。在有蓋培養(yǎng)皿中培養(yǎng)時(shí)，新型隱球菌細(xì)胞偶爾會(huì)隨機(jī)獲得新的甲基，這與DNA中的隨機(jī)突變類似。然而，細(xì)胞失去甲基的速度比獲得新甲基的速度快了20倍。

研究小組估計(jì)，在大約7500代的時(shí)間里，全部甲基都會(huì)消失，使得維持酶無(wú)法再進(jìn)行復(fù)制。考慮到新型隱球菌繁殖的速度，這種酵母在大約130年內(nèi)就會(huì)失去所有的甲基。然而，現(xiàn)實(shí)恰恰相反，新型隱球菌保留了數(shù)千萬(wàn)年的表觀遺傳編輯。

Madhani說(shuō)：“由于甲基化的損失率高于獲得率，因此如果沒(méi)有一種機(jī)制來(lái)維持甲基化，那么隨著時(shí)間的推移，這個(gè)甲基化系統(tǒng)將慢慢消失。”他指出，這種機(jī)制其實(shí)就是自然選擇。換句話說(shuō)，盡管新型隱球菌獲得新甲基的速度比失去的速度慢得多，但甲基化極大提高了有機(jī)體的“適應(yīng)性”，這意味著它們可以在競(jìng)爭(zhēng)中勝過(guò)甲基化程度較低的個(gè)體。“適應(yīng)”的個(gè)體比甲基少的個(gè)體更占優(yōu)勢(shì)，因此，新型隱球菌的甲基化水平在數(shù)百萬(wàn)年里一直保持較高水平。但是，這些甲基能給新物種帶來(lái)什么樣的演化優(yōu)勢(shì)呢?Madhani表示，甲基可能會(huì)保護(hù)酵母的基因組免受潛在的致命傷害。

轉(zhuǎn)座子，也被稱為“跳躍基因”，是一類可以隨心所欲地在基因組中跳來(lái)跳去的DNA序列。它們還經(jīng)常把自己插入非常“不方便”的位置。例如，轉(zhuǎn)座子可以跳躍到細(xì)胞生存所必需的基因中間，導(dǎo)致那個(gè)細(xì)胞失能或死亡。幸運(yùn)的是，甲基可以抓住轉(zhuǎn)座子并將其固定。Madhani表示，新型隱球菌之所以維持了一定水平的DNA甲基化，可能就是為了控制轉(zhuǎn)座子。

“沒(méi)有哪一個(gè)單獨(dú)的[甲基化]位點(diǎn)特別重要，但在演化的時(shí)間尺度上，整體的甲基化密度對(duì)轉(zhuǎn)座子進(jìn)行了選擇，”Madhani補(bǔ)充道，“在我們的基因組中，情況可能也是如此。”

新型隱球菌的DNA甲基化仍然縈繞在許多未解之謎。根據(jù)Madhani 在2008年發(fā)表的一項(xiàng)研究，DNA甲基化維持酶除了在DNA鏈之間復(fù)制甲基外，還可能影響著新型隱球菌對(duì)人類的感染情況。沒(méi)有完整的維持酶，這種真菌就不能有效地侵入人體細(xì)胞。Madhani說(shuō)：“我們不知道為什么需要這種酶才能有效地感染。”

DNA甲基化維持酶還需要大量的化學(xué)能才能發(fā)揮作用，并且只能將甲基復(fù)制到已復(fù)制DNA鏈的空白部分。相比之下，根據(jù)預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)布的一份報(bào)告，其他生物體內(nèi)的這種酶不需要額外的能量就能發(fā)揮作用，有時(shí)還會(huì)與沒(méi)有任何甲基的DNA相互作用。進(jìn)一步的研究將揭示甲基化是如何在新型隱球菌細(xì)胞發(fā)揮作用，以及這種新發(fā)現(xiàn)的演化形式是否會(huì)出現(xiàn)在其他生物體中。(任天)