說起抗生素，大家第一個想起的可能就是青霉素，弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素的故事很多人也耳熟能詳，他也因此獲得了1945年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

青霉素殺菌靠的是破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，讓細(xì)菌吸水把自己由內(nèi)而外地炸死。

而最近，來自加拿大麥克馬斯特大學(xué)的Elizabeth J。 Culp和Gerard D。 Wright等科學(xué)家，發(fā)現(xiàn)了一種與青霉素作用機(jī)制完全相反的兩種抗生素——complestatin和corbomycin。它非但不會破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，反倒讓細(xì)胞壁變得穩(wěn)固無比，把細(xì)菌活活困死在其中。用個成語來說的話，就是讓細(xì)菌作繭自縛。

這一研究發(fā)表在Nature上[1]。

(來自pixabay.com)

青霉素，被譽為20世紀(jì)最偉大的發(fā)明之一，在二戰(zhàn)那個年代可以說是獨一無二的神藥，挽救了無數(shù)傷兵的性命，甚至一度價比黃金。

后來嘛，抗生素的種類多了，價格也下來了，于是要做手術(shù)來一個，咽喉腫痛來一個，感冒發(fā)燒來一個，養(yǎng)雞養(yǎng)鴨來一個。然后，細(xì)菌們就耐藥了。

耐藥了就研發(fā)新藥吧，然后接著廣泛使用，接著產(chǎn)生耐藥性，接著研發(fā)新藥。不過這樣的循環(huán)估計很快就會被打破了，畢竟1990年后人類就幾乎沒有發(fā)現(xiàn)新的抗生素種類[2]，世衛(wèi)組織也在2017年9月確認(rèn)世界抗生素瀕臨枯竭[3]。

二戰(zhàn)時的宣傳畫(來自wikipedia.org)

好在現(xiàn)在生物信息學(xué)發(fā)達(dá)，從基因上篩選新的抗生素成為了可能。研究人員就根據(jù)生物合成基因簇和抗生素抗性基因這兩方面，試著對糖肽類抗生素展開了篩選。

用來篩選的這兩類基因中，生物合成基因好理解，它是微生物用來合成抗生素的。至于抗生素抗性基因，微生物總不能讓自己產(chǎn)生的抗生素把自己弄死吧。而糖肽類抗生素的抗性基因，通過靶向修飾起作用，十分獨特，易于識別。

通過對基因信息的一步步分析，研究人員確定了兩種可能的新抗生素。其中之一是一個已知的化合物complestatin，而另一種則來自采于加拿大亞伯達(dá)省的一株鏈霉菌，被命名為corbomycin。

complestatin和corbomycin的分子結(jié)構(gòu)

這兩種新的抗生素的抑菌能力都與糖肽類抗生素的代表——萬古霉素——相當(dāng)，常見的一些耐藥菌，比如耐甲氧西林金葡菌，也能殺滅。甚至說對于突破了人類最后一道防線的耐萬古霉素腸球菌，complestatin和corbomycin也有活性。

接下來就該搞清楚它倆的殺菌機(jī)制了。通常來說，萬古霉素等糖肽類抗生素，會作用在細(xì)菌細(xì)胞壁中的肽聚糖上，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成，跟青霉素的作用機(jī)制有些類似。不過研究顯示complestatin和corbomycin并不能與肽聚糖上的相應(yīng)位點結(jié)合，它們的作用機(jī)制與一般的糖肽類抗生素存在差異。

通過進(jìn)一步的分析和試驗，研究人員認(rèn)為complestatin和corbomycin還是作用在肽聚糖的代謝上，但并沒有抑制細(xì)胞壁的合成。

不過研究人員發(fā)現(xiàn)，在complestatin和corbomycin的最低抑制濃度以下，它們會讓細(xì)菌的分裂出現(xiàn)異常。細(xì)菌細(xì)胞本身(原生質(zhì)體)已經(jīng)分成了兩個，但卻沒能完成分裂，而是形成一條扭曲打結(jié)的細(xì)胞鏈，已知的抗生素中都沒發(fā)現(xiàn)過這樣的現(xiàn)象。

complestatin和corbomycin讓細(xì)菌長成扭曲打結(jié)的一長串

這兩個抗生素到底是怎么讓細(xì)菌長的如此畸形?研究人員嘗試通過篩選抗性菌株的方法來找出它們的作用機(jī)制。但這一過程卻出乎意料的難，金葡菌干脆沒有進(jìn)化出對這兩個抗生素的抗性，而枯草桿菌在最低抑制濃度下連續(xù)培養(yǎng)了25天，才演化出對這兩種抗生素的微弱抗性，讓最低抑菌濃度升高了3倍。

通過對產(chǎn)生了抗性的菌株的分析，研究人員認(rèn)為，這兩種抗生素可能阻斷了細(xì)菌自溶素的功能。

這個自溶素是細(xì)菌用來拆開自己的細(xì)胞壁的。雖說細(xì)胞壁就像細(xì)菌的螃蟹殼一樣保護(hù)了細(xì)菌，但細(xì)菌還是要長大，還是要分裂，這時候就需要把細(xì)胞壁拆開個口子了，如同螃蟹蛻殼一樣。而青霉素的殺菌作用，除了抑制細(xì)胞壁合成，也恰恰利用了自溶素去拆除現(xiàn)有的細(xì)胞壁，讓細(xì)菌爆炸。

而complestatin和corbomycin，正好可以拮抗青霉素的作用，阻止青霉素作用下細(xì)菌的爆炸。在抑菌時，它們也正是抑制了細(xì)菌的自溶素，讓細(xì)菌困死在自己的細(xì)胞壁里，展示了一下什么叫做作繭自縛。

這可真是機(jī)關(guān)算盡太聰明，反誤了卿卿性命。你細(xì)菌用細(xì)胞壁保護(hù)自己，我就讓你困死在自己的盔甲里。