隨著DNA測序技術(shù)的發(fā)展，精準醫(yī)學(xué)取得了巨大的進步。科學(xué)家們現(xiàn)在對癌癥的分子基礎(chǔ)有了越來越深的理解，病發(fā)于不同部位的多種癌癥，如果帶有相同的遺傳變異，可以采用“不限癌種”的抗癌藥精確地靶向治療。

近期，《細胞》子刊Cell Metabolism上刊登的一項新研究，找到了一個在多種癌癥中普遍存在的新靶點。研究人員發(fā)現(xiàn)，有一種酶是癌細胞基因異常和代謝異常的“結(jié)合點”，對腫瘤的生長起到重要作用。在多種癌癥小鼠中，減少這種酶，可以遏制腫瘤生長，提高存活率。

這項研究由加州大學(xué)圣地亞哥分校Ludwig癌癥研究所的Paul Mischel教授主導(dǎo)，與Scripps研究所Benjamin Cravatt教授的團隊合作開展。

Mischel教授長期關(guān)注多發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)。這是大腦中最常見的惡性腫瘤，也是侵略性最強的腦瘤，通常會在患者確診后15個月內(nèi)奪去他們的生命。在這種難治癌癥中，編碼表皮生長因子受體(EGFR)的基因常會發(fā)生功能突變或過度表達，把EGFR變成一種“致癌受體”，發(fā)送信號驅(qū)動細胞無限制增殖，促進腫瘤形成。

▲本研究的通訊作者Paul S。 Mischel教授(圖片來源：UCSD Ludwig癌癥研究所)

在EGFR基因異常的GBM細胞中，研究者注意到，構(gòu)成細胞質(zhì)膜的磷脂成分發(fā)生了變化。這種變化讓致癌受體可以更穩(wěn)定地待在質(zhì)膜上，傳遞和放大生長信號。

而在磷脂成分的變化過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，一種叫作LPCAT1(溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶)的蛋白酶非常關(guān)鍵，起著重塑質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的作用。

▲LPCAT1將溶血磷脂酰膽堿(LPC)轉(zhuǎn)變?yōu)轱柡土字Ｄ憠A(PC)(圖片來源：參考資料[1])

進一步檢測LPCAT1的蛋白水平和mRNA水平，這種酶確實在GBM患者的癌細胞中有著異常的高表達。

而在體外培養(yǎng)環(huán)境下，當(dāng)研究人員通過shRNA抑制這種酶的表達，定位在細胞質(zhì)膜上的致癌受體隨之減少，生長因子信號傳導(dǎo)被阻斷，GBM癌細胞系的生長得到抑制。這些結(jié)果都提示，LPCAT1對于癌細胞來說是一種重要的酶。

那么抑制LPCAT1，是不是可以有助于遏制EGFR依賴的惡性腫瘤生長?研究人員首先在GBM小鼠模型中檢驗了這種治療思路。當(dāng)注射到體內(nèi)的癌細胞在小鼠身上形成一定大小的腫瘤后，通過RNA干擾下調(diào)LPCAT1的表達，果然看到腫瘤的生長顯著減緩，小鼠的總生存期則明顯提高。

▲在GBM小鼠模型中，下調(diào)LPCAT1后，腫瘤生長受到抑制(圖片來源：參考資料[1])

鑒于異常的生長因子受體信號通路還不止是發(fā)生在GBM一種惡性腫瘤中，LPCAT1酶很有可能在多種癌癥類型中發(fā)揮重要作用。

研究人員分析臨床樣本和癌細胞系的測序數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，在肺癌、卵巢癌、膀胱癌和侵襲性乳腺癌等多種惡性腫瘤中，超過30%的患者有LPCAT1基因拷貝數(shù)增加的現(xiàn)象。不僅如此，在包括腎癌、肝癌、宮頸癌和黑色素瘤等多種腫瘤中，LPCAT1表達升高還和患者總生存率降低有對應(yīng)關(guān)系。

▲在包含1萬多例患者的數(shù)據(jù)庫，30多種癌癥類型的樣本中發(fā)現(xiàn)了LPCAT1與生長因子通路基因的基因組變化(圖片來源：參考資料[1])

通過下調(diào)LPCAT1的表達來治療與LPCAT1拷貝數(shù)增加有關(guān)的癌癥，這一思路也在小鼠的侵襲性肺癌和腎癌的模型中得到了檢驗。利用shRNA在小鼠體內(nèi)減少LPCAT1酶后，腫瘤細胞出現(xiàn)明顯的死亡跡象，腫瘤生長得到了抑制。

▲本研究示意圖(圖片來源：參考資料[1])

“研究結(jié)果表明，LPCAT1是一種重要的酶，在癌癥中失調(diào)，它將腫瘤中的常見基因變化和代謝變化串聯(lián)了起來，進而推動腫瘤的侵襲性生長。”研究作者在論文中總結(jié)。

“迄今為止，還有很多患者未能從癌癥的精準治療中獲益，這驅(qū)使我們更加深入地研究基因變化如何改變癌細胞的行為方式，從而解鎖更有效的治療方法。”Mischel教授說。

我們期待動物實驗的結(jié)果后續(xù)能在人類患者中能到驗證，通過這一富有潛力的新靶點為更多患者帶來新的療法。