話(huà)說(shuō)這人體里的微生物是真厲害，長(zhǎng)得胖長(zhǎng)得瘦要看它，能跑不能跑要看它，就連腫瘤免疫治療的效果，也要看腸道菌的。

現(xiàn)在，就連癌中之王，各種放化療、免疫治療都無(wú)可奈何的胰導(dǎo)管腺癌，可能都在被微生物控制著。

近日，美國(guó)安德森癌癥中心的Erick Riquelme和Florencia McAllister等研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)長(zhǎng)期生存的胰腺癌患者，腫瘤中的微生物明顯更為多樣。多樣性較高和較低的患者，中位生存期足足相差8年。而且在小鼠模型上，通過(guò)糞菌移植可以影響胰腺癌中的微生物，增加腫瘤中激活的T細(xì)胞，控制腫瘤生長(zhǎng)。該研究發(fā)表在Cell上[1]。

腫瘤內(nèi)的微生物通過(guò)促進(jìn)抗腫瘤免疫改善胰腺癌預(yù)后

號(hào)稱(chēng)癌中之王的胰導(dǎo)管腺癌確實(shí)兇險(xiǎn)，大多患者發(fā)現(xiàn)即晚期，5年生存率只有可憐的9%[2]。即使早期發(fā)現(xiàn)了，可以手術(shù)切除，復(fù)發(fā)率也很高，中位生存期也只有24~30個(gè)月左右[2]。

不過(guò)這么兇險(xiǎn)的一種疾病，依然是能有少數(shù)幸運(yùn)兒達(dá)到5年生存的臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)的[3]。同樣是胰腺癌，為啥這些人能活的這么長(zhǎng)?

研究顯示，這些長(zhǎng)期存活的幸運(yùn)兒的胰腺癌腫瘤新抗原，無(wú)論是質(zhì)量還是數(shù)量，都明顯高于其它胰腺癌患者[4]。特別是這里面的新抗原，很多并不像一般的腫瘤新抗原，反倒跟一些微生物抗原差不多。

微生物?確實(shí)，胰腺癌里面有不少微生物，其中一些還有可能影響腫瘤的治療[5]。比如其中的丙型變形菌，就可以把化療藥物吉他西濱滅活，幫助腫瘤抵御化療。而且，腫瘤里的一些微生物，跟腸道中的很像，使用抗生素改變菌群也能影響胰腺癌的治療效果[6]。

或許，少數(shù)胰腺癌患者能長(zhǎng)期生存的秘密，就藏在腫瘤中的這些細(xì)菌里。

研究人員獲取了安德森癌癥中心治療過(guò)的43位胰腺癌患者的資料和手術(shù)切除的腫瘤樣本。其中21人生存期超過(guò)5年，中位生存10.1年，被分為長(zhǎng)期生存組(LTS)。另外22人生存期不足5年，中位生存1.6年，被分為短期生存組(STS)。此外，還有來(lái)自約翰霍普金斯醫(yī)院的15位長(zhǎng)期生存者和10位短期生存者也被納入了研究。

通過(guò)16S rRNA測(cè)序，研究人員檢測(cè)了這些患者腫瘤中的細(xì)菌。結(jié)果顯示，那些長(zhǎng)期生存的患者腫瘤中，微生物的種類(lèi)數(shù)量明顯多于短期生存的患者。腫瘤微生物最多樣的一半患者，中位生存期有9.66年，而多樣性較差的一半的中位生存期只有1.66年。

具體來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期生存的患者腫瘤中，α-變形菌綱、鞘脂桿菌綱和黃桿菌綱較有優(yōu)勢(shì)，而短期生存患者的腫瘤里則由梭菌綱和擬桿菌綱占主導(dǎo)地位。尤其是假黃色單胞菌、糖多孢菌和鏈霉菌，在長(zhǎng)期生存患者的腫瘤中明顯富集。

腫瘤里這三類(lèi)微生物與預(yù)后明顯相關(guān)

根據(jù)這三類(lèi)腫瘤微生物預(yù)測(cè)患者能否長(zhǎng)期生存，在安德森癌癥中心的患者中，曲線(xiàn)下面積可以達(dá)到0.8889，在約翰霍普金斯醫(yī)院的患者中也可達(dá)到0.8667。

在進(jìn)一步的研究中，研究人員又發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)跟長(zhǎng)期生存關(guān)系密切的腫瘤微生物——克勞氏芽孢桿菌。將其加入長(zhǎng)期生存預(yù)測(cè)模型后，對(duì)兩家醫(yī)院的患者長(zhǎng)期生存預(yù)測(cè)的曲線(xiàn)下面積分別達(dá)到了0.9751和0.9917，幾乎完全準(zhǔn)確。

在對(duì)這些患者腫瘤組織的分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期生存的患者腫瘤中，成熟的CD8+ T細(xì)胞明顯多于短期生存患者的腫瘤，攜帶殺傷腫瘤用的顆粒酶B的細(xì)胞也更多。而這兩種細(xì)胞的組織密度都與腫瘤微生物的多樣性有緊密關(guān)系，特別是CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量，與假黃色單胞菌、糖多孢菌和鏈霉菌明顯正相關(guān)。

這些腫瘤中的細(xì)菌，可能通過(guò)促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的募集和活化而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)!

長(zhǎng)期生存的患者腫瘤中，成熟的CD8+ T細(xì)胞更多，表達(dá)顆粒酶B的細(xì)胞更多

在對(duì)3位胰腺癌患者手術(shù)切除的腫瘤樣本、腫瘤旁正常組織和糞便中的微生物分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤中的微生物大約有25%也存在于腸道，而癌旁組織中不存在腸道微生物。腸道微生物可能有能力特異性地在胰腺腫瘤上定植!

或許，可以通過(guò)改變腸道微生物的方法，改變腫瘤中的微生物，治療胰腺癌。

研究人員獲取了晚期胰腺癌患者、長(zhǎng)期生存的胰腺癌患者和健康志愿者的糞便菌群，將其移植給了原位胰腺癌模型小鼠。畢竟胰腺癌只有9%的5年生存率，晚期胰腺癌患者基本也就等同于短期生存者了。

長(zhǎng)期生存者的糞菌抑制了胰腺癌的生長(zhǎng)

相比于接受晚期胰腺癌患者菌群的小鼠，接受長(zhǎng)期生存的胰腺癌患者菌群的小鼠身上的腫瘤，生長(zhǎng)速度明顯減慢，腫瘤體積小了70%。腫瘤中CD8+ T細(xì)胞的總數(shù)和被激活的數(shù)量也明顯增多，血清中免疫因子IFN-γ和IL-2的水平也更高。而使用抗體去除CD8+ T細(xì)胞后，長(zhǎng)期生存者的菌群對(duì)胰腺癌的抑制作用也消失了。

糞菌移植可以改變腫瘤微生物，增強(qiáng)抗腫瘤免疫，抑制胰腺癌生長(zhǎng)!

論文通訊作者M(jìn)cAllister表示：“糞菌移植實(shí)驗(yàn)的結(jié)果為通過(guò)改變腫瘤免疫微環(huán)境來(lái)改善胰腺癌治療提供了一個(gè)重要的治療機(jī)會(huì)。這里有希望，但我們還有很多工作要做。”