2 月 10 日消息，據(jù)中國科大官網(wǎng)，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)劉海燕教授、陳泉副教授團(tuán)隊(duì)采用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)策略，開辟出一條全新的蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)路線。

　　相關(guān)成果以“用于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的以主鏈為中心的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能量函數(shù)”為題于北京時(shí)間 2 月 10 日發(fā)表于 Nature。

　　據(jù)介紹，蛋白質(zhì)是生命的基礎(chǔ)，是生命功能的主要執(zhí)行者，其結(jié)構(gòu)與功能由氨基酸序列所決定。目前，能夠形成穩(wěn)定三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，幾乎全部是天然蛋白質(zhì)，其氨基酸序列是長期自然進(jìn)化形成。在天然蛋白結(jié)構(gòu)功能不能滿足工業(yè)或醫(yī)療應(yīng)用需求時(shí)，想要得到特定的功能蛋白，就需要對(duì)其結(jié)構(gòu)和序列進(jìn)行設(shè)計(jì)。

　　中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)相關(guān)團(tuán)隊(duì)長期深耕計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)方向的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究。劉海燕教授、陳泉副教授團(tuán)隊(duì)十余年來致力于發(fā)展數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法，建立并實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了給定主鏈結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)氨基酸序列的 ABACUS 模型，進(jìn)而發(fā)展了能在氨基酸序列待定時(shí)從頭設(shè)計(jì)全新主鏈結(jié)構(gòu)的 SCUBA 模型(圖 1)。SCUBA 采用了一種新的統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)策略，基于核密度估計(jì)(或近鄰計(jì)數(shù)，NC)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)擬合(NN)方法，從原始結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中得到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形式的解析能量函數(shù)，能夠高保真地反應(yīng)實(shí)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中不同結(jié)構(gòu)變量間的高維相關(guān)關(guān)系，在不確定序列的前提下，連續(xù)、廣泛地搜索主鏈結(jié)構(gòu)空間，自動(dòng)產(chǎn)生“高可設(shè)計(jì)性”主鏈。

▲ 圖 1.用 SCUBA 模型進(jìn)行蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的原理。(a) SCUBA 主鏈能量面上的極小對(duì)應(yīng)了蛋白質(zhì)的可設(shè)計(jì)主鏈結(jié)構(gòu)，即特定氨基酸序列下的最低自由能結(jié)構(gòu);(b) SCUBA 中用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)表示的統(tǒng)計(jì)能量項(xiàng);(c) 和(d) 用近鄰計(jì)數(shù)(NC)-神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(NN)方法從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)原始數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)解析能量函數(shù)的方法框架 | 圖源：中國科大官網(wǎng)

　　理論計(jì)算和實(shí)驗(yàn)證明，用 SCUBA 設(shè)計(jì)主鏈結(jié)構(gòu)，能夠突破只能用天然片段來拼接產(chǎn)生新主鏈結(jié)構(gòu)的限制，顯著擴(kuò)展從頭設(shè)計(jì)蛋白的結(jié)構(gòu)多樣性，進(jìn)而設(shè)計(jì)出不同于已知天然蛋白的新穎結(jié)構(gòu)。“SCUBA 模型 + ABACUS 模型”構(gòu)成了能夠從頭設(shè)計(jì)具有全新結(jié)構(gòu)和序列的人工蛋白完整工具鏈，是 RosettaDesign 之外目前唯一經(jīng)充分實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)方法，并與之互為補(bǔ)充。在論文中，團(tuán)隊(duì)報(bào)道了 9 種從頭設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)分子的高分辨晶體結(jié)構(gòu) (圖 2)，它們的實(shí)際結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)模型一致，其中 5 種蛋白質(zhì)具有天然蛋白質(zhì)中尚未觀察到的新型拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。

▲ 圖 2.從頭設(shè)計(jì)蛋白的高分辨晶體結(jié)構(gòu)(天藍(lán)色)與設(shè)計(jì)模型(綠色)比較 | 圖源：中國科大官網(wǎng)

　　原文鏈接：

　　https://www.nature.com/ articles / s41586-021-04383-5

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